La città si trova nella parte meridionale della regione Marche e dista 28 chilometri dal mare Adriatico. Il suo centro urbano sorge ad un'altitudine di 154 m s.l.m., nella zona di confluenza tra il fiume Tronto e il torrente Castellano, circondato per tre lati da montagne. Il suo territorio è contornato da due aree naturali protette: il Parco Nazionale del Gran Sasso e Monti della Laga a sud e il Parco Nazionale dei Monti Sibillini a nord-ovest.

Il centro storico di Ascoli, costruito quasi interamente in travertino, è tra i più ammirati della regione e del centro Italia, in virtù della sua ricchezza artistica e architettonica. Conserva diverse torri gentilizie e campanarie e per questo è chiamata la Città delle cento torri. In esso si trova la rinascimentale Piazza del Popolo, considerata tra le più belle piazze d'Italia .